Marker Lectures in Biology: Jack Szosta Day 1

问题比较复杂，先说 Marker Lectures，这是创始于1984年的系列讲座，由 Penn State 的名誉教授 Russell Marker 赞助，Marker 发明了从墨西哥红薯里提取孕酮 (一种雌性激素）的方法。Marker Lectures 每年会邀请生物、数学、物理等领域的杰出科学家来 Penn State 讲座，于是今天有幸听到了诺贝尔奖得主 Jack Szosta 的讲座。

Jack Szosta 的头衔可以印一页纸那么多，简单说来，就是 HHMI 研究员，HMS 教授，MGH 杰出研究员，NAS 院士，AAAS 会员，以及 AAAS 会员（缩写害死人呀）。Jack 因为对端粒酶的研究而在2006年与 Elizabeth H. Blackburn 及 Carol W. Greider 共同获得 Lasker 基础医学研究奖 （题外话，迟到的恭喜下屠呦呦获得今年的临床医学研究奖），又在2009年获得诺贝尔生理学和医学奖。不过最让我惊讶的是 Jack 15 岁就读大学，又一个神童呀。

今天讲座的题目是，“The Origin of Cellular Life”，Jack 看到地球生物的多样性，比如西班牙 Rio Tinto 河里的耐酸细菌可以在 pH = 1.7 的环境下生长，又看到广阔的宇宙中，有无数类地行星，于是提出了以下问题：

The origin of life: easy or hard?

Life: all the same, or really diverse?

Jack 的实验室试图通过构建一个原始细胞模型来解答这些问题。他们认为，原始细胞必备的3个条件是

1. 一个囊泡状结构，可以分隔内外的空间。

2. 包含可遗传信息。

3. 具有生长和分裂的周期。

这个原始细胞同时需要从环境种获得各种能量：

机械能 -> 分裂

化学能 -> 激活遗传物质的复制

渗透压 -> 促进生长

Jack 的实验室首先需要找到一种适合模拟原始细胞的细胞膜的材料，他们想到了脂肪酸。脂肪酸在水中，受到轻微扰动，就会形成双分子层，类似于现在细胞膜所使用的磷脂双分子层。脂肪酸形成的囊泡是动态的，单个脂肪酸随时插入、离开或反转，这样极性的分子可以随机的自发通过脂肪酸双分子层。这一点区别于磷脂双分子层比较稳定的结构，从而极性分子的进入需要通过特殊的蛋白质通道。

下面的视频展示了双分子层的动态结构：

http://genetics.mgh.harvard.edu/szostakweb/movies_preview/FAdynamics.swf 以及极性的核苷酸分子是如何进入双分子层形成的囊泡内的：

http://genetics.mgh.harvard.edu/szostakweb/movies_preview/ampEntry.swf

（视频来源）

于是原始细胞的性质1 “囊泡结构” 得到了较好的近似。

Jack 的实验室进一步研究更重要的性质3，即细胞是如何生长并分裂的。他们遇到了很多困难，在起初的实验条件下，形成的囊泡大小不一，甚至互相嵌套，因此很难观察到囊泡到底是如何生长分裂的。他们放宽了实验条件（具体参数没提到），终于得到大小比较均一的囊泡，他们在囊泡溶液中加入胶束（micelle）后，观察到囊泡自发的伸长和断裂。

(来源）

脂肪酸囊泡能伸长和断裂，这十分类似于细胞的生长和分裂，于是原始细胞的性质3有了近似的实现。他们于是开始研究性质2，可遗传物质。

Jack 认为，原始的遗传物质很可能与现在的遗传物质不同，是通过化学复制，而不是酶催化复制。虽然化学复制很慢，但是不需要复杂的酶的帮助。当然原始的遗传物质也不会是三磷酸核苷酸，现在DNA的组成材料。因为三磷酸核苷酸极性很高，化学反应活性低，需要酶的催化。他们使用了 Phosphorimidazolide，一种核苷酸类似物，但是有很高的反应活性，可以自发进行自我复制（原始文献）：

http://genetics.mgh.harvard.edu/szostakweb/movies_preview/nonEnzPoly.swf 但是，他们使用的实验条件很极端，需要高浓度镁离子，而高浓度镁离子会破坏脂肪酸囊泡的稳定。此外，双螺旋结构解链需要很高的 Tm，而这么高的温度下，遗传物质的复制过程会变得很慢。

于是 Jack 提出，生命演化也许需要一个温度循环变化（thermocycling）的环境。低温有利于遗传物质复制，而间歇的高温有利于双链解链和营养物质流入囊泡。

总之，这是研究进行中，敬请期待。

演讲的后半部分，Jack 讲到原始细胞膜向现代细胞膜进化的可能原理。实验发现，把脂肪酸双分子层囊泡与混有磷脂的脂肪酸双分子层囊泡放在一起，含有磷脂的囊泡会逐渐吸收不含磷脂的囊泡，从而增长变大，逐渐吃掉相邻的小囊泡。原因是磷脂双分子层更加稳定，单个磷脂分子很难脱离，而脂肪酸双分子层则相反。下图是细胞膜从原始到现代的演化模型，灰色尾巴的是脂肪酸，绿色的是磷脂。随着细胞膜成分种磷脂比例的增加，细胞膜的渗透性降低，这提供了细胞内部新陈代谢演化的选择压力（原始文献）。

最后，Jack 讲到生命出现的最佳环境（最早是David Deamer 提出的）：

• 淡水 -> 形成稳定的囊泡（盐会破坏其稳定性）

• 池塘或湖 -> 聚集有机物，形成生命演化的原料

结论：

1. 他们观察到出乎意料的物理现象，比如囊泡自发的伸长和破裂。

2. 复杂“混乱”的自然系统也许是生命演化所必需的。

闲谈：

演讲结束后有 reception，真滴是高规格，有我从没吃过的 mango salsa，大爱啊！跑题了  - - 然后和 Jack 闲聊，问到他为什么研究方向完全转变，和端粒酶完全木有了关系，Jack 说，这样才有意思啊。又问到他什么时候对生命起源感兴趣的，他说，他在研究端粒酶之前是研究核酶的。问他对 synthetic biology 有什么看法，他说，有一部分人在搞，ms不太感冒的样子。于是大吃大喝一番，期待明天的演讲：

“Towards Self-Replicating Genetic Polymers”