azalea says

从蹩脚外科医生到细胞炼金术师

昨天看了今年诺贝尔生理学或医学奖得主之一的山中伸弥(Shinya Yamanaka)的诺贝尔演讲,山中同学机智幽默又饱含深情的讲了自己的科学家之路,大家一定要去瞻仰。

山中同学最早是学医的,但他当了两年的外科医生之后,发现自己完全不是那块料,于是去了大坂市立大学读PhD。他的导师 Katsuyuki Miura,给了他一个简单的课题,按山中的话说,难度十分适合“失败的外科医生”。结果他做的结果大出导师的意料。但他导师鼓励他继续研究下去,然后就没有然后了(演讲里没有提)。。

博士毕业后山中同学到美国 Gladstone Institute of Cardiovascular Disease 做博士后,导师 Tom Innerarity 交给他一个课题,在小鼠里过量表达 APOBEC1,一个与脂肪代谢通路相关的基因,他们猜想 APOBEC1 会降低胆固醇含量,因此可能用于治疗心血管疾病。山中同学没日没夜的工作,终于让小鼠过量表达了这个基因。一天凌晨,实验室的技术员找到山中同学说:你的老鼠好像都怀孕了!山中同学说:好吧,但是,他们都是公的啊。后来发现,原来那些老鼠全都得了肝癌。

导师 Tom 先是很失望,别说治疗心脏病了,病人全都得癌症了。但是又鼓励山中同学继续进行小鼠肝癌的研究。于是山中同学成了这个心血管疾病研究所里唯一一位研究癌症的。

山中同学回到了日本,患病数年,病因是 PAD (Post America Depression) (好冷的笑话 — azalea注)。原因没有详叙,大概是美国科研条件太好了。但是柳暗花明,山中同学在他37岁那年,在日本奈良科技研究所当上了PI(俗称实验室老板)。他于是给自己的实验室设定了研究目标:要把分化成熟的体细胞转化成干细胞。

干细胞,拗口滴说就是未分化且具有分化成各种不同类型细胞能力的细胞。1998年 James Thomson 从人类胚胎中提取出胚胎干细胞 (ES cells),因为胚胎干细胞有分化成各种组织和器官的能力,因此胚胎干细胞的研究有广大的医疗前景。比如可以诱导成心肌细胞,移植到病人体内,治疗心脏病;或者骨髓,治疗白血病。

但是产生人类胚胎干细胞需要破坏胚胎,因此导致了强烈的伦理争议。山中同学于是大胆假设,如果能够把人类体细胞逆转成胚胎干细胞的状态,不仅能终结伦理争议,而且今后用于移植治疗也不会产生排斥反应(因为是用病人自身的体细胞产生的,比如可以把肾衰竭病人的皮肤细胞诱导回干细胞,然后在培养成一个肾,移植回去)。

那是1999年,在当时的很多科学家看来,这个想法很疯狂,从来只见过干细胞分化发育成多种类型的成熟体细胞,没见过成熟细胞自己变回干细胞的。没有人知道要改变多少基因或者表观遗传标记才能完成样的逆转。但是山中乐观的觉得这是可行的,虽然也许需要10年,20年,30年或者更长时间。他的信心来源于前人的研究。

1962年,正是山中同学出生的那年,英国科学家 John Gurdon 把青蛙卵细胞的细胞核破坏 ⓵,用蝌蚪尾巴上的成熟细胞的细胞核代替 ⓶,这个混合的卵细胞发育成了一只正常的青蛙 ⓷。

这说明,成熟细胞的细胞核仍然包含发育成整个青蛙的所需信息,而且可以被转化成干细胞核的状态。这个发现纠正了前人的错误观念,虽然生命由生入死,不可逆转,但是细胞从未分化到分化,却是可以逆转的。John Gurdon也因此与山中同学共享了今年的诺贝尔生理学或医学奖。

在1987年,Harold Weintraub 发现 MyoD 基因能够把成纤维细胞转变成肌细胞。山中于是觉得,既然不同的成熟细胞类型之间可以相互转变,为何不能把成熟细胞转变成干细胞。

于是从1999年,山中同学带领加3个年轻的科研人员,用了6年时间,从24个可能的基因里面,筛选出了4个必不可少的基因,仅仅这4个基因,就可以使细胞命运逆转,回到原始未分化状态,他把逆转后的细胞称为诱导多能干细胞 (iPS cells)。

科学家们惊叹于山中同学的深刻洞察力,因为干细胞和成熟细胞有成百上千的基因表达有差异,而山中同学把这个列表减少到24,发现这24个基因就能完成细胞命运的逆转。他们从这个长度为24的列表里一个一个移除基因,发现最终剩下4个,移除哪一个都不能完成逆转。

George Q. Daley 把山中等人开启的细胞类型转变的研究称为细胞炼金术。我觉得这看起来比炼金术还要神奇。人类的基因组有近2万个基因,而仅仅其中4个就可以把分化细胞转变成干细胞。随后其他科学家的研究发现,仅仅数个其他基因的组合,就可以把一种细胞类型转换成另一种

时过境迁,与当年的4人团队相对比,现在山中同学在 Center for iPS Cell Research And Application (CiRA), Kyoto 带领着200多人的团队,进行着 iPS 细胞的应用研究。科学家可以从病人体内获得成熟细胞,转化成 iPS 细胞,进而培养成成熟的神经、心脏、肝脏等细胞,用于研究疾病机理或试验新药,将来等技术成熟,可以把分化的细胞和组织移植回患者体内进行治疗。

这个故事告诉我们:

quit 并不可怕。找到你的真爱吧,不然现在就少了个诺奖得主,多了个蹩脚外科医生。

大器晚成并不可怕。山中同学37岁才当上PI(其实也不算特别晚),但是50岁就获得了诺贝尔奖。

好的导师很重要!实验结果不如人意但仍然鼓励学生卖命干活的导师更重要!

科研真的是99%的汗水加上1%的运气(灵感)。山中同学成为PI之前养了好久老鼠不说,之后也养了不知道多少细胞。但是这些也许都是瞎忙,如果没有那1%的灵感。很多实验室都在研究干细胞,但只有山中同学有勇气而且有洞见的一个一个基因的尝试。而且,没有用30年,甚至没有用10年,他们成功了,并且开辟了一个激动人心的新领域。

一定要出生在有重大科学发现的一年,并且以后从事和这个发现相关的研究,这样很可能双双获得诺贝尔奖哦!(这条态度不够严肃,我认错)

p.s. 对演讲的细节也许理解或记忆有误。因为山中同学所有家人都到现场听他演讲,除了他老妈,原因是 “你的英语太差了,我去了也听不懂”。

图片来源:

  1. 演讲幻灯片

    http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/yamanaka-lecture_slides.pdf

  2. 诺贝尔奖官网信息

    http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/popular-medicineprize2012.pdf

参考资料:

  1. 演讲视频

    http://www.nobelprize.org/mediaplayer/index.php?id=1866

2. Cellular Alchemy and the Golden Age of Reprogramming. Daley, George Q. Cell 151, 1151-1154 (2012) doi:10.1016/j.cell.2012.11.016

http://www.cell.com/retrieve/pii/S0092867412014018

3. Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. Kazutoshi Takahashi and Shinya Yamanaka. Cell 126, 663–676 (2006) doi:10.1016/j.cell.2006.07.024

http://download.cell.com/mmcs/journals/0092-8674/PIIS0092867412014018.mmc1.pdf

4. Direct lineage conversions: unnatural but useful? Thomas Vierbuchen and Marius Wernig. Nature Biotechnology 29, 892–907 (2011) doi:10.1038/nbt.1946

http://www.nature.com/nbt/journal/v29/n10/abs/nbt.1946.html

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